Farmaceutski-biokemijski fakultet

Sveučilište u Zagrebu
Farmaceutsko-biokemijski fakultet
od 1882. godine

Derivati harmina kao potencijalni antimalarici

Naziv projekta: Derivati harmina kao potencijalni antimalarici

Akronim: CLICKforMALARIA

Broj projekta: UIP-2017-05-5160

 

Trajanje projekta: 1.4.2018.-31.3.2023.

Voditeljica: izv. prof. dr. sc. Zrinka Rajić

 

Suradnici na projektu:

doc. dr. sc. Ivana Perković (Sveučilište u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijski fakultet)

dr. sc. Kristina Pavić (Sveučilište u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijski fakultet)

dr. sc. Hrvoje Rimac (Sveučilište u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijski fakultet)

Marina Marinović (Sveučilište u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijski fakultet)

Goran Poje (Sveučilište u Zagrebu Farmaceutsko-biokemijski fakultet)

dr. sc. Diana Fontinha (University of Lisbon, Lisabon, Portugal)

Tamirat Gebru (University of Tübingen, Tübingen, Njemačka)

 

Sažetak

Malarija je smrtonosna bolest tropskih i subtropskih krajeva. Prenosi se ubodom komarca, a uzrokovana je parazitima roda Plasmodium, od kojih je najopasniji P. falciparum. Cjepivo protiv malarije ne postoji, kao ni učinkovito uništavanje prijenosnika malarije (komaraca roda Anopheles). Osim toga, pojava otpornosti vrsta Plasmodium na sve postojeće lijekove dovodi do neučinkovitosti terapije i zahtijeva otkriće lijekova s novim mehanizmima djelovanja.

Alkaloidi -karbolinskog tipa prisutni su u biljkama Peganum harmala i Eurycoma longifolia, koje se više od 2 tisućljeća koriste u orijentalnoj medicini za liječenje malarije i karcinoma. Djelatne supstancije ekstrakta biljke su alkaloidi harmin, harmalin, harmalol i harman. In vitro i in vivo studije dokazale su da harmin posjeduje antimalarijsko djelovanje. Njegov mogući mehanizam djelovanja je inhibicija proteina toplinskog šoka 90 iz P. falciparum, koji je nužan za normalni razvoj parazita te ima ulogu u razvoju rezistencije na postojeće lijekove. Prema tome, derivati harmina imaju potencijal da budu lijekovi s novim mehanizmom djelovanja, koji bi ujedno omogućavali djelovanje postojećih lijekova na rezistentne sojeve parazita.

U ovom projektu predviđeno je dizajniranje i sinteza knjižnice spojeva, tzv. harmizola: 1) harmicina (konjugata s cimetnom kiselinom), 2) harmikina (konjugata harmina i poznatih antimalarika kinolinske strukture: klorokina i meflokina), te 3) harmocena (konjugata harmina i ferocena). Predloženi hibridni lijekovi spajaju svojstva harmina, alkaloida s antimalarijskim djelovanjem, sa svojstvima poznatih antimalarika ili sa spojevima koji pojačavaju antimalarijsko djelovanje (cimetna kiselina i ferocen). Predviđeni spojevi pripravit će se uobičajenim metodama sintetske organske kemije, te korištenjem modernih pristupa, "click" kemije i sinteze uz pomoć mikrovalova. Upotreba "click" kemije rezultirat će uvođenjem 1H-1,2,3-triazola u molekulu, koji se pokazao korisnim u pripravi različitih biološki aktivnih spojeva, te je važan bioizoster za amidnu skupinu. Osim toga, na taj način omogućit će se velika raznovrsnost: relativno malen broj početnih alkina i azida bit će povezan na više načina radi generiranja knjižnice spojeva, odnosno harmizola.

Sintetiziranim spojevima ispitat će se antimalarijsko djelovanje in vitro, na eritrocitnu i hepatocitnu fazu plazmodija, te citoksično djelovanje na humane stanične linije. Najaktivnijim spojevima utvrdit će se metabolička stabilnost i metaboliti korištenjem humanih jetrenih mikrosoma i rekombinantnih CYP450 enzima.

Predloženi projekt je multidisciplinaran i značajan u polju farmaceutske kemije (sintetizirat će se inovativni i novi spojevi) i biomedicine (ispitat će se antimalarijsko djelovanje novih spojeva te će se provesti detaljna studija biotransformacije aktivnih spojeva). Konačni rezultat projekta biti će novi spojevi učinkoviti protiv rezistentnih sojeva roda Plasmodium. Najaktivniji spojevi biti će polazišna točka za budući razvoj inovativnih lijekova.

 

Ostvareni rezultati:

Sudjelovanje na 4th Drug Discovery Re-Invented Conference, 21.-24.2.2019. s 2 posterska priopćenja i flash prezentacijom.

1. I. Perković, S. Raić-Malić, Z. Rajić, Design and synthesis of harmicines, potential antimalarial agents; http://bib.irb.hr/prikazi-rad?&rad=988703.

2. S. Raić-Malić, I. Perković. Z. Rajić, Design and synthesis of harmine and coumarin/quinoline hybrids bridges with 1,2,3-triazole; http://bib.irb.hr/prikazi-rad?&rad=988705.