Farmaceutski-biokemijski fakultet

Sveučilište u Zagrebu
Farmaceutsko-biokemijski fakultet
od 1882. godine

Dizajniranje, sinteza i evaluacija derivata primakina, vorinostata i sorafeniba kao potencijalnih citostatika

Ovaj istraživački projekt financira Hrvatska zaklada za znanost

Naziv projekta: Dizajniranje, sinteza i evaluacija derivata primakina, vorinostata i sorafeniba kao potencijalnih citostatika

Akronim projekta: PVSderivatives

Šifra projekta: IP-09-2014-1501

Voditelj projekta: dr. sc. Branka Zorc, red. prof.

 

Suradne ustanove:

Sveučilište u Zagrebu, Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Zagreb, Hrvatska

Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki, Grčka

KU Leuven, Leuven, Belgija

Institut Ruđer Bošković, Zagreb

 

Suradnici na projektu:

Farmaceutsko-biokemijski fakultet:

dr. sc. Zrinka Rajić, izv. prof.

dr. sc. Ivana Perković, doc. (suradnica od 1.12.2015. do 30.11.2017.)

dr. sc. Kristina Pavić

Maja Beus, mag. pharm.

Aristotle University of Thessaloniki, Thessaloniki, Grčka

dr. sc. Dimitra Hadjipavlou-Litina, prof.

dr. sc. Eleni Pontiki

KU Leuven, Leuven, Belgija

dr. sc. Dominique Schols, prof.

Institut Ruđer Bošković, Zagreb

Katja Ester

 

Sažetak projekta:

Dugoročni cilj projektnog prijedloga je razvoj novih bioaktivnih spojeva koji mogu dovesti do otkrića potencijalnih vodećih spojeva i antitumorskih lijekova. Projekt je usmjeren na dizajniranje, sintezu i biološko vrednovanje novih derivata primakina, vorinostata i sorafeniba. Primakin je antimalarik, dok su vorinostat i sorafenib citostatici.

Potencijal da se novi citostatici razviju iz antimalarika postao je očit nakon otkrića da većina antimalarika djeluje citostatski, a čak sedam registriranih antimalarijskih lijekova nalazi se u kliničkim ispitivanjima kao potencijalni citostatici. Naša istraživačka skupina fokusirala se na primakin, antimalarik s kinolinskom strukturom. U nekoliko naših radova opisani su urea i semikarbazidni derivati primakina sa značajnim citostatskim djelovanjem i/ili velikom selektivnosti. Najveću selektivnost prema staničnim linijama MCF-7 i praktički neaktivnost prema ostalim staničnim linijama karcinoma pokazao je hibrid dviju primakin-urea. Na temelju tih rezultata predviđeno je dizajniranje, sinteza i evaluacija novih hibridnih molekula primakina kao potencijalnih citostatika. Prvo će se sintetizirati dvojni lijekovi primakina i vorinostata 3-8. Ti spojevi će se razlikovati po duljini alifatskog lanca i/ili funkcionalnim skupinama: spojevi opće formule 3 su esteri, 4 su karboksilne kiseline, a 6 hidroksamske kiseline kao i sam vorinostat. Potpunom ili djelomičnom redukcijom 4 priredit će se amini 7 i amidi 8. U ovom projektom prijedlogu predviđena je i sinteza amida primakina s derivatima cimetne kiseline 9 te analoga sorafeniba 14 s pirazinski prstenom, s pretpostavkom da će dodatni atom dušika pojačati vezne interakcije na aktivnom mjestu. Da bi odredili utjecaj supstituenata u amidnom ostatku na fizikalno-kemijska svojstva i jačinu djelovanja, planirana je modifikacija tog dijela molekule.

Novi spojevi biti će biološki ispitani na citostatsko djelovanje, inhibiciju specifičnih enzima i antioksidativno djelovanje.

Događanja, znanstveni skupovi, publikacije

Projektno razdoblje 1-36 (1.12.2015. do 30.11.2018.)

Publikacije:

1.         Z. Rajić Džolić, I. Perković, S. Kraljević Pavelić, M. Sedić, N. Ilić, D. Schols, B. Zorc, Design, synthesis and cytostatic activity of novel pyrazine sorafenib analogs, Med. Chem. Res. 25 (2016) 2729-2741.

 

2.         I. Perković, M. Antunović, I. Marijanović, K. Pavić, K. Ester, M. Kralj, J. Vlainić, I. Kosalec, D. Schols, D. Hadjipavlou-Litina, E. Pontiki, B. Zorc, Novel urea and bis-urea primaquine derivatives with hydroxyphenyl and halogenphenyl substituents: synthesis and biological evaluation, Eur. J. Med. Chem. 124 (2016) 622–636.

 

3.         K. Pavić, I. Perković, P. Gilja, F. Kozlina, K. Ester, M. Kralj, D. Schols, D. Hadjipavlou- Litina, E. Pontiki, B. Zorc, Design, synthesis and biological evaluation of novel primaquine-cinnamic acid conjugates of the amide and acylsemicarbazide type, Molecules21 (2016) 1629–1653.

 

4.         E. Kedzierska, J. Orzelska, I. Perković, D. Knežević, S. Fidecka, M. Kaiser, B. Zorc, Pharmacological activity of primaquine ureas and semicarbazides on central nervous system in mice and antimalarial activity in vitro, Fund. Clin. Pharmacol. 30 (2016) 58-69.

 

5.         K. Pavić, I. Perković, Š. Pospíšilová, M. Machado, D. Fontinha, M. Prudêncio, J. Jampilek, A. Coffey, L. Endersen, H. Rimac, B. Zorc, Primaquine hybrids as promising antimycobacterial and antimalarial agents, Eur. J. Med. Chem. 143 (2018) 769–779.

 

6.         J. Vlainić, I. Kosalec, K. Pavić, D. Hadjipavlou-Litina, E. Pontiki, B. Zorc, Insights into biological activity of ureidoamides with primaquine and amino acid moieties, J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 33 (2018) 376–382.

 

7.         J. Levatić, K. Pavić, I. Perković, L. Uzelac, K. Ester, M. Kralj, M. Kaiser, M. Rottmann, F. Supek, B. Zorc, Machine learning prioritizes synthesis of primaquine ureidoamides with high antimalarial activity and attenuated cytotoxicity, Eur. J. Med. Chem. 146 (2018) 651–667.

 

8.         P. Mabeta, K. Pavić, B. Zorc, Insights into mechanism of antiproliferative effect of primaquine-cinnamic acid conjugates on MCF-7, Acta Pharm. 68 (2018) 337–348.

 

9.         M. Beus, Z. Rajić, D. Maysinger, Z. Mlinarić, M. Antunović, I. Marijanović, D. Fontinha, M. Prudêncio, J. Held, S. Olgen, B. Zorc, SAHAquines, novel hybrids based on SAHA and primaquine motifs, as potential anticancer and antiplasmodial agents, ChemistryOpen 7 (2018) 624–638.

 

10.       Z. Rajić, M. Beus, H. Michnova, J. Vlainić, L. Persoons, I. Kosalec, J. Jampilek, D. Schols, T. Keser, B. Zorc, Asymmetric primaquine and halogenaniline fumardiamides as novel biologically active Michael acceptors, Molecules 23 (2018) 1724.

 

11.       I. Zhang, M. Beus, U. Stochaj, P. Le, B. Zorc, Z. Rajić, K. Petrecca, D. Maysinger, Inhibition of glioblastoma cell proliferation, invasion, and mechanism of action of a novel hydroxamic acid hybrid molecule, Cell Death Discov. 5 (2019) 41.

 

12.       K. Pavić, Z. Rajić, Z. Mlinarić, L. Uzelac, M. Kralj, B. Zorc, Chloroquine urea derivatives: synthesis and antitumor activity in vitro, Acta Pharm. 68 (2018) 471–483;

 

Znanstveni skupovi:

Voditeljica Projekta prof. dr. sc. Branka Zorc i suradnice prof. dr. sc. Zrinka Rajić , dr. sc. Kristina Pavić i doktorandica Maja Beus, mag. pharm. sudjelovale su na nekoliko domaćih i međunarodnih znanstvenih skupova:

1. EFMC-ISMC International Symposium on Medicinal Chemistry, 28.8.-1.9.2016., Manchester, UK

  • K. Pavić, P. Gilja, F. Kozlina, B. Zorc, Novel cinnamic acid-primaquine conjugates of semicarbazide type (poster)

 

  1. Highlights in Medicinal Chemistry II, 23.11.2016., London, UK
  • Kristina Pavić sudjelovala na skupu

3. 25. Hrvatski skup kemičara i kemijskih inženjera, 19-22.4.2017., Poreč

  • K. Pavić, F. Supek, J. Levatić, B. Zorc, QSAR based synthesis of novel primaquine ureidoamides (poster)

4. 2017 FIP 6th Pharmaceutical Sciences World Congress, 21-24.5.2017., Stochkolm, Švedska

  • Z. Rajić Džolić, M. Beus, B. Zorc, Design and synthesis of new primaquine amidoesters as potential anticancer drugs (poster)

5. FARMEBS, 27.5.2017., Zagreb

  • M. Beus, Z. Mlinarić, Dizajn i sinteza sahakina, potencijalnih antimalarika dvojnog djelovanja (usmeno priopćenje)

6. 10th Joint Meeting on Medicinal Chemistry 2017, 25-28.6.2017., Dubrovnik (Srebreno)

  • K. Pavić, K. Ester, M. Kralj, D. Schols, D. Hadjipavlou-Litina, E. Pontiki, B. Zorc, Biological activity of novel primaquine-cinnamic acid conjugates of the acylsemicarbazide type (poster)
  • B. Zorc, K. Pavić, F. Supek, J. Levatić, M. Kaiser, Antimalarial screening of primaquine derivatives against erythrocytic stage of P. falciparum (poster)
  • J. Jampílek, S. Pospíšilová, H. Michnová, K. Pavić, I. Perković, B. Zorc, Antimycobacterial screening of four series of primaquine derivatives (poster)
  • B. Zorc, K. Pavić, D. Hadjipavlou-Litina, E. Pontiki, M. Kralj, K. Ester, Insights into antioxidant and cytostatic activity of the novel primaquine ureidoamides (poster)
  • Z. Rajić Džolić, M. Beus, B. Zorc, New primaquine amides with hydroxyphenyl and halogenphenyl substituents (poster)

7.  4th EFMC Young Medicinal Chemist Symposium 2017., Beč, Austrija

  • Z. Mlinarić, M. Beus, Z. Rajić Džolić, B. Zorc, New primaquine amides with halogenphehyl substituents as potential cytostatic agents (poster)

 

8.  XII. susret mladih kemijskih inženjera 2018., Zagreb, Hrvatska

  • H. Boić, K. Pavić, Z. Rajić Džolić, B. Zorc, Sinteza i karakterizacija novih urea primakina s aminoalkoholima (poster)
  • Z. Mlinarić, M. Beus, M. Antunović, I. Marijanović, Z. Rajić Džolić, B. Zorc, Cytostatic activity of novel primaquine-vorinostat hybrid drugs (poster)

 

9.  7. simpozij studenata farmacije i medicinske biokemije FARMEBS 2018, Zagreb, Hrvatska

  • B. Rubinić, M. Beus, Z. Rajić Džolić, B. Zorc, Dizajniranje i sinteza derivata klorokina kao potencijalnih Michaelovih akceptora (predavanje)
  • H. Boić, K. Pavić, Z. Rajić Džolić, B. Zorc, Sinteza i karakterizacija novih derivata klorokina s aminoalkoholima (poster)

 

10.  XXV EFMC International Symposium on Medicinal Chemistry, 2.-6.9.2018., Ljubljana, Slovenija

  • M. Beus, Z. Rajić , Z. Mlinarić, M. Antunović, I. Marijanović, D. Fontinha, M. Prudêncio, J. Held, J. Vlainić, I. Kosalec, J. Jampilek, D. Schols, B. Zorc, Insights into biological activity of sahaquines, hybrids based on saha and aminoquinoline motifs (poster)
  • K. Pavić, Z. Rajić, B. Zorc, Synthesis of the second generation of primaquine bis-ureas bearing hydroxyalkyl/hydroxyaryl moieties (poster)

 

11. 4th Drug Discovery Re-Invented Conference, 21.2. do 24. 2. 2019., Nassau, Bahamas

 

  • K. Pavić, B. Rubinić, Z. Rajić, B. Zorc, Primaquine homodimers as potential antiplasmodial agents.

 

12. 6. hrvatski kongres farmacije, Dubrovnik, 4. do. 7. 4. 2019.

 

  • M. Beus, D. Fontinha, J. Held, Z. Rajić, M. Prudêncio, B. Zorc, Novel mefloquine-based fumardiamides: synthesis and antiplasmodial evaluation.

 

  • M. Beus, L. Persoons, D. Schols, L. Uzelac, M. Kralj, Z. Rajić, B. Zorc, Cytotoxicity studies of primaquine and chloroquine fumardiamides.

 

  • K. Pavić, L. Uzelac, M. Kralj, Z. Rajić, B. Zorc, Cytotoxicity studies of primaquine homodimers.

 

  • M. Beus, I. Zhang, U. Stochaj, Z. Rajić, D. Maysinger, B. Zorc, Sahaquine, a novel HDAC6 selective inhibitor.

 

  • K. Pavić, Z. Rajić, H. Michnová, J. Jampílek, I. Perković, B. Zorc, Antimycobacterial screening of primaquine urea and bis-urea derivatives.

 

  • K. Pavić, Z. Rajić, L. Uzelac, M. Kralj, B. Zorc, Cytostatic activity of ureas based on chloroquine and aminoalcohol motifs.

 

  • Z. Rajić, M. Beus, J. Vlainić, I. Kosalec, B. Zorc, Primaquine and halogenaniline fumardiamides as potential inhibitors of biofilm formation.

 

  • K. Pavić, J. Z. Patel, K. Savijoki, A. Fallarero, J. Yli-Kauhaluoma, Z. Rajić, B. Zorc, Evaluation of quorum sensing inhibitory activity of bis-primaquine derivatives.

 

  • K. Pavić, Z. Rajić, L. Uzelac, M. Kralj, I. Perković, B. Zorc, New generation of primaquine urea and bis-urea derivatives – cytotoxicity study.

 

  • I. Perković, M. Beus, K. Pavić, B. Zorc, Itaconic acid-aminoquinoline hybrids as potential anticancer agents.

 

13. 11th Joint Meeting on Medicinal Chemistry 2019, Prague, 27. do 30. 6. 2019.

 

  • Z. Rajić, J. Z. Patel, K. Savijoki, A. Fallarero, J. Yli-Kauhaluoma, M. Beus, B. Zorc, Quinoline fumardiamides as novel quorum sensing inhibitors.

 

Sudjelovanje na kongresima i konferencijama (pozvano predavanje)

 

1. 6. hrvatski kongres farmacije, Dubrovnik, 4. do. 7. 4. 2019.

  • B. Zorc, Biološki profil derivata primakina, 5.4. 2019.

 

 

Članovi istraživačke skupine i studenti održali su tri oralne prezentacije:

  1. F. Kozlina, K. Pavić, Sinteza i antimalarijsko djelovanje konjugata aminokiselina i primakina (3. ADME kolokvij Zavoda za farmaceutsku kemiju održan 31.5.2017.)
  2. M. Beus, Z. Mlinarić, Dizajn i sinteza sahakina, potencijalnih antimalarika dvojnog djelovanja (3. ADME kolokvij Zavoda za farmaceutsku kemiju održan 31.5.2017.)
  3. K. Pavić, Sinteza i biološko djelovanje konjugata primakina i derivata cimetne kiseline (Mini simpozij Sekcije za medicinsku i farmaceutsku kemiju HKD-a, Fidelta, 17.10.2017.)

 

Suradnice na projektu doc. dr. sc. Ivana Perković i Kristina Pavić, mag. pharm. sudjelovale su na ljetnoj školi School of Medical Chemistry u Wroclawu, Poljska, 6. do 8. rujna 2017., gdje su prezentirale dva postera:

  • J. Vlainić, I. Kosalec, K. Pavić, B. Zorc, Novel amino acid-primaquine derivatives as inhibitors of biofilm formation
  • P. Mabeta, K. Pavić, I. Perković, B. Zorc, Mechanism of antiproliferative effect of primaquine-cinnamic acid derivatives on MCF-7 adenocancinoma cell line

 

Diplomski radovi:

  1. Studentica Ana Palajsa obranila je 17. lipnja 2016. diplomski rad pod naslovom "Sinteza i karakterizacija amida primakina i derivata cimetne kiseline";
    ovaj diplomski rad izrađen je pod mentorstvom doc. dr. sc. Ivane Perković, a financirala ga je Hrvatska zaklada za znanost projektom IP-2014-09-1501.
  2. Studentica Petra Gilja obranila je 11. srpnja 2016. diplomski rad pod naslovom "Sinteza i karakterizacija novih acilsemikarbazidnih derivata cimetne kiseline i primakina"; ovaj diplomski rad izrađen je pod mentorstvom doc. dr. sc. Ivane Perković , a financirala ga je Hrvatska zaklada za znanost projektom IP-2014-09-1501.
  3. Student Hrvoje Boić obranio je 30. svibnja 2018. diplomski rad pod naslovom “Sinteza i karakterizacija bis-urea primakina s aminoalkoholima”; ovaj rad izrađen je pod mentorstvom dr. sc. Kristine Pavić , a financirala ga je Hrvatska zaklada za znanost projektom IP-2014-09-1501.
  4. Student Goran Poje obranio je 29. lipnja 2018. diplomski rad pod naslovom “Sinteza hidroksamske kiseline hibrida primakina i cimetne kiseline”; ovaj rad izrađen je pod mentorstvom izv. prof. dr. sc. Zrinke Rajić Džolić , a financirala ga je Hrvatska zaklada za znanost projektom IP-2014-09-1501.

 

Rektorova nagrada:

  1. Student Filip Kozlina dobio je Rektorovu nagradu za akad. god. 2015./16. za rad pod naslovom "Sinteza i karakterizacija novih derivata cimetne kiseline i primakina";
    ovaj rad izrađen je pod mentorstvom prof. dr. sc. Branke Zorc i Kristine Pavić, mag. pharm., a financirala ga je Hrvatska zaklada za znanost projektom IP-2014-09-1501.
  2. Student Zvonimir Mlinarić dobio je Rektorovu nagradu za akad. god. 2016./17. za rad pod naslovom "Sinteza i karakterizacija novih hibridnih derivata primakina i vorinostata"; ovaj rad izrađen je pod mentorstvom izv. prof. dr. sc. Zrinke Rajić Džolić, a financirala ga je Hrvatska zaklada za znanost projektom IP-2014-09-1501.
  3. Student Hrvoje Boić dobio je Rektorovu nagradu za akad. god. 2017./18. za rad pod naslovom "Sinteza i karakterizacija novih urea primakina s aminoalkoholima "; ovaj rad izrađen je pod mentorstvom izv. prof. dr. sc. Zrinke Rajić Džolić i dr. sc. Kristine Pavić, a financirala ga je Hrvatska zaklada za znanost projektom IP-2014-09-1501.

 

Doktorski rad:

1. Kristina Pavić obranila je doktorski rad „Sinteza, karakterizacija i biološko djelovanje semikarbazida, urea i ureidoamida primakina“ izrađen pod mentorstvom prof. dr. sc. Branke Zorc 6. listopada 2017., a djelomično ga je financirala Hrvatska zaklada za znanost projektom IP-09-2014-1501.

 

Projekt razvoja karijera mladih istraživača – izobrazba novih doktora znanosti:

Maja Beus zaposlena 10.7.2018. kao doktorand na Projektu.