Glikozilacija alfa kiselog glikoproteina – put prema personaliziranoj terapiji
Naziv projekta: Glikozilacija alfa kiselog glikoproteina – put prema personaliziranoj terapiji
Akronim: GlycoDrugs
Broj projekta: IP-2016-06-3672
Trajanje projekta: 20.03.2017.-19.03.2021. godine
Voditelj: Dr. sc. Mario Gabričević, izv. prof.
Suradnici na projektu:
dr. sc. Tin Weitner, doc. (Farmaceutsko-biokemijski fakultet)
dr. sc. Ognjen Čulić, znan. sur. (Farmaceutsko-biokemijski fakultet)
dr. sc. Erim Bešić, doc. (Farmaceutsko-biokemijski fakultet)
prof. dr. sc. Alvin L. Crumbliss (Duke University, SAD)
Poslijedoktorand (bit će imenovan naknadno)
Doktorand (bit će imenovan naknadno)
Sažetak
Nakon što se lijek aplicira u krv, on se najčešće u određenoj mjeri vezuje na proteine plazme. Vezanje je određeno kemijskom strukturom lijeka i svojstvima proteina krvi. Važnost ovakvog vezanja je dobro opisana u literaturi a udio vezanja pri ravnotežnim uvjetima određuje koncentraciju slobodnog lijeka. Slobodni udio lijeka je najčešće onaj koji je raspoloživ za aktivnost ili difuziju u okolna tkiva te se stoga samo slobodna, odnosno nevezana, frakcija lijeka smatra aktivnim oblikom, u skladu s tzv “principom slobodnog lijeka” (Free Drug Principle). Kao posljedica visoke koncentracije, proteini plazme kontroliraju koncentraciju slobodnog lijeka u plazmi, kao i u biološkim odjeljcima koji su s njom u ravnoteži, utječući na taj način na djelotvornost in vivo. U kliničkom smislu ovaj puferski kapacitet treba se uzeti u obzir kad se određuje doza lijeka ili procjenjuje moguća toksičnost primjenjenog lijeka, što je obično dodatno usloženo uslijed promjena u kapacitetu proteina za vezanje lijeka kod određenih pacijenata. Izrazito glikozilirani alfa kiseli glikoprotein je jedan od dva proteina u plazmi koji vežu veliki broj različitih lijekova i općenito utječu na njihovu djelotvornost. Promjene u njegovoj koncentraciji, isto kao i visoki stupanj prirodne (strukturalne) varijabilnosti (postoje tri genetičke varijante i to F1, S i A.) ima posljedice na vezanje lijekova, posebice u patološkim stanjima. Vezanje lijekova za AGP može biti promijenjeno u brojnim patološkim i fiziološkim stanjima kao rezultat promijene u glikozilacijskom uzorku; i to u sialinizaciji, fukozilaciji i razgranatosti oligosaharidnog lanca. Promjene u glikozilacijskom obrascu zamijećene su kod pacijenata s brojnim vrstama karcinoma (dojke, malignog mezotelioma, kolona, jetre, prostate, želuca i pluća), depresijom, insuficijencijom bubrega, septičkim šokom, infekcijom itd. Ovi primjeri jasno pokazuju važnost promjene strukture glikanskog dijela AGP-a kao jednog od glavnih prijenosnika lijekova kod brojnih patoloških i fizioloških stanja. Ukupno gledajući, tri glavna faktora utječu na vezanje lijekova kod AGP-a: Koncentracija AGP-a, omjer različitih genetičkih varijanti i promjene u glikozilacijskom uzorku. Koliko nam je poznato ne postoji istraživanje koje bi odgovorilo na pitanje kako različite genetske varijante, promjena koncentracije i promjena njegovog glikozilacijskog obrasca, sve zajedno, utječu na vezanje lijekova za AGP. Jednako tako, posljedice ovih promjena kod brojnih patoloških i fizioloških stanja do sad nisu razmatrane niti u terapeutskom niti u toksikoškom smislu.
