MARKTACs
Sinteza i biološka evaluacija PROTAC molekula za ciljanu razgradnju kinaze MARK4 kao kemijskih alata za istraživanje Alzheimerove bolesti
Akronim projekta:
MARKTACs
Šifra projekta:
IP-2026-5361
Voditeljica projekta:
doc. dr. sc. Kristina Pavić, Zavod za farmaceutsku kemiju
Suradnici s Farmaceutsko-biokemijskog fakulteta:
doc. dr. sc. Marina Marinović, Zavod za farmaceutsku kemiju
Ana Penava, mag. appl. chem., Zavod za farmaceutsku kemiju
dr. sc. Tino Šeba, Zavod za opću i anorgansku kemiju
Ostali suradnici:
dr. sc. Hrvoje Rimac, Agencija za lijekove i medicinske proizvode, Hrvatska
izv. prof. Izidor Sosič, Sveučilište u Ljubljani, Farmaceutski fakultet, Slovenija
izv. prof. Eugenio Barone, Sveučilište La Sapienza, Rim, Italija
izv. prof. Mie Kristensen, Sveučilište u Kopenhagenu, Danska
Trajanje projekta:
1. 12. 2026. – 30. 11. 2029.
Sažetak
Ovaj projekt usmjeren je na razvoj novih kimernih molekula za ciljanu proteolizu (PROTAC) kinaze 4 koja regulira afinitet mikrotubula (MARK4), kinaze povezane s tau patologijom u Alzheimerovoj bolesti (AB). Cilj projekta je dizajnirati, sintetizirati i ispitati biološko djelovanje PROTAC molekula za ciljanu razgradnju MARK4 kao kemijskih alata koji omogućuju kontrolirano smanjenje razine proteina MARK4 u staničnim sustavima.
Projekt integrira računalni dizajn, farmaceutsku kemiju, biokemijsku validaciju, stanične testove razgradnje te funkcionalnu procjenu fosforilacije tau proteina u staničnim modelima relevantnima za AB. Kao početni warheadi koristit će se prethodno opisani inhibitori MARK4 za pripravu fokusirane knjižnice PROTAC-a uz sustavno variranje arhitekture poveznice i liganada za E3 ligazu.
Ispitat će se vezanje na metu, citotoksičnost i razgradnja MARK4 potaknuta PROTAC-ima, dok će se odabrani spojevi dodatno okarakterizirati s obzirom na učinkovitost razgradnje, mehanizam djelovanja, selektivnost i sposobnost prolaska krvno-moždane barijere. Očekivani rezultat projekta su prvi racionalno dizajnirani degraderi MARK4 te validirani skupovi podataka i početnih načela dizajna molekula za ciljanu razgradnju MARK4. U sklopu projekta će se razviti novi kemijski alati i prenosiv eksperimentalni okvir za proučavanje biologije MARK4 i posljedica smanjenja njegove razine u staničnim sustavima relevantnima za AB.
Abstract
This project is focused on the development of novel proteolysis-targeting chimeras (PROTACs) directed against microtubule affinity-regulating kinase 4 (MARK4), a kinase linked to tau pathology in Alzheimer’s disease (AD). The aim is to design, synthesize and biologically evaluate MARK4-targeting PROTACs as chemical tools that enable controlled reduction of MARK4 protein levels in cellular systems.
The project integrates computational design, medicinal chemistry, biochemical validation, cellular degradation assays and functional evaluation of tau phosphorylation in AD-relevant cellular models. Previously reported MARK4 inhibitors will be used as warheads to generate a focused PROTAC library with systematic variation of linker architecture and E3 ligase ligands.
Compounds will be evaluated for target engagement, cytotoxicity and MARK4 degradation, while selected hits will undergo detailed characterization of degradation efficiency, mechanism, selectivity and blood-brain barrier permeability. The expected outcome is the first rationally designed MARK4-targeting degraders, together with validated datasets and initial design principles for MARK4-directed targeted protein degradation. The project will deliver new chemical tools and a transferable workflow for studying MARK4 biology and the consequences of reducing MARK4 levels in AD-relevant cellular systems.
Projekt financira Hrvatska zaklada za znanost (HRZZ).